ETUDES DE QSAR SUR DES ACTIVITES BIOLOGIQUES UTILISANT DES PRODUITS D'ORIGINES NATURELS

Abstract

Les modèles quantitatifs de QSAR présentent une solution statistique du problème de la difficulté du calcul direct des propriétés physiques et biologiques à partir de la structure. L’intérêt d’un modèle de QSAR est de tirer des informations à partir de l’ensemble des descripteurs numériques caractérisant la structure moléculaire et prédire ainsi les activités biologiques de nouvelles structures. Cette thèse décrit, en deux parties, la méthodologie employée pour obtenir des relations quantitatives, structure-activité, et pour le développement des modèles QSAR à partir de différents ensembles de molécules. La première partie est divisée en trois chapitres : le premier chapitre rapporte des généralités sur les composés naturels ( xanthones, flavanoides, curcuminoides), le second chapitre décrit la méthodologie de QSAR et le troisième chapitre rapporte une introduction générale sur les descripteurs moléculaires calculés à partir du serveur E-DRAGON1. La seconde partie est consacrée pour l’application de la méthodologie de QSAR, pour modéliser l’activité inhibitrice de l’α-glucosidase, exprimée par la grandeur IC50, à partir d’un ensemble de 57 molécules, dérivés des xanthones et curcuminoides en utilisant la méthode de régression linéaire multiple et les algorithmes génétiques sont utilisés dans le développement des modèles en tant que méthode d’apprentissage et de sélection respectivement. Deux modèles de QSAR sont développés, le premier modèle est obtenu par l’utilisation de la totalité des descripteurs issus de E-DRAGON1, alors que le deuxième modèle est obtenu en utilisant seulement les descripteurs de la famille 3D-MoRSE. Les résultats obtenus de la validation et l’analyse des valeurs résiduelles normalisées prouvent la validité, la stabilité et la robustesse des deux modèles obtenus. Ils peuvent expliquer la variance des valeurs de l'activité biologique observées avec des pourcentages de 85,7% et 80,5 % respectivement. Résumé 2009 Page | vi Une deuxième étude de QSAR est réalisée sur un ensemble de 24 composés dérivés de flavonoïdes afin de modéliser leur activité inhibitrice contre le VIH1 (exprimée par la grandeur pIC50).Une étude comparative a été réalisée entre les deux méthodes de sélection : les algorithmes génétiques (GA) et l’algorithme ascendant pas à pas (Forward Stepwise). Le modèle obtenu par GA a donné les meilleurs paramètres statistiques, pour modéliser l’activité pIC50, par rapport à l’algorithme ascendant. Le modèle proposé a prouvé sa robustesse, sa bonne précision ainsi qu’une bonne stabilité après vérification par la validation interne et externe. Il peut expliquer plus de 88% de la variance des valeurs de l'activité biologique observées.